近年來，腫瘤個體化與靶向免疫治療在腫瘤治療研究領域獲得了巨大的進步，新的免疫治療技術具有鮮明的應成前景，已經成為腫瘤治療最受矚的領域。從目前免疫治療領域主要模式的基礎臨床實踐中，研究人員認識到抗原靶點的選擇是腫瘤免疫治療的關鍵性核心問題。事實上，越來越多的研究表明，新抗原特異性T細胞是包括免疫卡控點抑制劑、腫瘤浸潤性淋巴細胞(TILs)和工程化免疫細胞等多個免疫治療策略獲得臨床響應的基石。本章重點闡述新抗原在腫瘤免疫治療中的核心地位，新抗原的個體化篩選和新抗原為基礎的個體化免疫治療臨床應用前景。

腫瘤精準醫療是通過基因組、蛋白質組等組學技術和醫學前沿技術，對疾病進行精細分類及精確診斷，進而對疾病和特定患者進行個體化精準治療的新型醫學概念與醫療模式。腫瘤精準醫療包括：基因檢測、大數據分析和用藥指導。精準醫療的傳統思路：基因檢測-發現藥物靶點-使用靶向藥物-靶點突變或建立新旁路-腫瘤復發或進展-尋找新靶點-使用新靶向藥物。然而在臨床實際應用中，一方面可選擇的靶向藥物非常之少，另一方面腫瘤異質性很強，靶向并殺死部分變異的腫瘤細胞，其他的亞克隆群則繼續生長，繼而產生耐藥。這種反復不斷的“打靶”治療不但給患者家庭及整個社會醫療體系造成巨大的經濟負擔，而且往往只能在極小一部分患者中發揮短暫療效。所以自2015年美國白宮高調啟動“精準醫療計劃”以來，不斷有學者在權威文獻上對精準醫療這ー傳統思路的缺陷提出質疑。

近年來，腫瘤免疫治療在基礎和臨床實踐中均取得了引人矚目的成果，學術界已普遍認同利用免疫系統攻擊腫瘤的途徑將成為癌癥治療的轉折點。針對傳統的以靶向藥物為核心的精準醫療策略存在的缺陷，免疫治療被認為有望在以下三個方面克服腫瘤的異質性。 ①抗原串聯與抗原擴展：免疫系統激活后殺傷腫瘤細胞，壞死或者凋亡的腫瘤細胞可釋放更多的抗原到腫瘤微環境中去，激活的免疫系統能夠識別和提呈加工這些新釋放的抗原，繼而能夠尋找并殺傷負載這些抗原的腫瘤細胞。這就好比免疫細胞擁有一定的學習能力， 這是分子靶向藥物所不具備的。②激活記憶性免疫細胞：與藥物不同，活化的免疫系統通過激活記憶性免疫細胞，在超出治療周期的很長一段時間內，體內仍有發揮抗腫瘤作用的記憶性細胞存在。事實上，研究表明，免疫治療結束后，仍有持續的抗腫瘤作用。這也解 釋了在部分免疫治療的臨床實踐中，即使短期內中位無進展生存時間(mPFS)未改變，卻 延長了患者的生存期。③T細胞受體(TCR)的多祥性：不同T細胞所攜帯的TCR千差萬別，具有高度的多樣性，為實施針對不同腫瘤變異信息的精準醫學治療提供了足夠的選擇。通過免疫系統激活，利用免疫系統的生物學多祥性來対抗存在復雜多樣突變的惡性腫瘤，有望實現腫瘤治療領域革命性的突破。

目前腫瘤免疫治療Inc試驗中取得標志性成果的手段主要包括TILs免疫監測點阻斷(checkpoint blockade)、嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)和T細胞受體工程化T細胞(TCR-T)。美國國立癌癥研究所(NCI)的Rosenberg教授在轉移性黑色素瘤的臨床試驗中，在聯合非清髓性化療或者放療后進行TILs回輸，可實現40%~72%臨床緩解率，其中在取得完全緩解(CR)的患者中有近40%患者持續7年以上無復發。不斷有證據揭示，突變產生的新抗原(neoantigens)是腫瘤特異性TILs的主要靶點，也是TILs中引起腫瘤消退的主要抗原。免疫卡控點抑制劑PD-1/CTLA-4單抗在臨床治療中均取得了20%~40%的應答，已部分地超越化療的效果，且腫瘤緩解時間長。新近發表在Nature上的研究通過基因組學和生物信息學的方法也證實，腫瘤特異性突變抗原是 CTLA4和PD-1抗體阻斷治療中活化的T細胞靶點，突變抗原反應性T細胞是發揮抗腫瘤作用的主要細胞群。另—篇Science上研究結果也表明，在非小細胞肺癌中存在非同義突變越多的患者對PD-1抗體治療越敏感，顯示出更高的臨床緩解率、持續的臨床獲益和無進展生存時間延長。盡管CAR-T在血液系統腫瘤中取得了巨大的成功，但由于其針對的是腫瘤細胞表面的腫瘤相關抗原(TAA)，當其與正常組織表達的TAA結合后會引起正常組織產生的損傷，稱為脫靶效應。一位轉移性腸癌患者在接受ERBB2-CAR-T細胞回輸后很快死亡，尸檢證實CAR-T細胞的脫靶效應是重要死因。由于目前在實體腫瘤中缺乏僅在腫瘤中表達而關鍵正常組織不表達的表面抗原，這使得CAR-T在實體腫瘤中的應用嚴重受限。

綜合以上臨床試驗和基礎研究成果，不難發現抗原是腫瘤免疫治療中的關鍵性問題。依據T細胞在胸腺的陰性篩選理論，與自身正常組織提呈抗原有一定親和カ的T細胞在發 育過程中會被機體清除，以避免導致自身免疫性疾病。因此，能誘導有效抗腫瘤作用的抗原一般認為有兩類：一類是只在特定組織器官里表達的非突變抗原，如癌-睪抗原，針對這部分抗原T細胞不完全耐受，與TCR有一定的親和力：第二類是非人類正常基因組來源的新抗原，突變蛋白產生的抗原和致瘤病毒整合進基因組產生的抗原，它們未經胸腺陰性篩選，與TCR親和カ高，免疫原性強。新抗原相對傳統的TAA，不在正常組織表達, 因而不會引起中樞免疫耐受，也不會引起自身免疫性疾病，具有獨特優勢。因只有部分腫瘤的發生由致瘤病毒引起，而所有的腫瘤都會有突變。因此突變產生的新抗原被認為是腫瘤治療的最理想靶點。

然而，并非所有的突變蛋白都能成為抗原。編碼基因突變的產物成為抗原需要滿足兩個條件：①能夠被加工成抗原肽，且被MHC分子提呈出來;②抗原肽-HMC復合物能夠被T細胞受體(TCR)所識別。NCI的Rosenberg教授團隊采用全外顯子組測序，結合MHC-抗原肽親和力算法進行模擬預測評估，合成高親和力的抗原表位，進行免疫原性驗證，可快速鑒定出來能被TILs識別的突變抗原。隨后，Rosenberg團隊將該技術成功應用于臨床，他們使用基因測序鑒定出的腫瘤特異性新抗原為基礎的個體化過繼性免疫細胞療法，治療一例ERBB2IP基因點突變的晚期難治性膽管癌患者，通過回輸新抗原反應性免疫細胞使該患者的疾病獲得了持久的緩解，生存期明顯延長。該研究在Nature期刊和2015年的ASCO大會上報道引起了學術界的轟動。

越來越多的權威文獻指出，基于患者自身的腫瘤基因組變異信息，建立以新抗原為基礎的個體化免疫之咯模式是未來免疫治療的重要發展方向，有著治愈性的潛力，尤其在實體瘤中相比其他免疫治療模式更具優勢。這一通過高通量測序及大數據分析，利用生物信息學，篩選出針對癌細胞基因突變產生的特異性新抗原，分選出擴增新抗原反應性T細胞回輸患者進行精準生物免疫治療的策略，是新一代免疫治療的發展方向，有望克服以靶向藥物為核心的傳統腫瘤精準醫療模式的缺陷，是精準醫療的重要突破口。