腫瘤免疫微環(huán)境被稱為腫瘤的“第七大標(biāo)記性特征”，由固有免疫細(xì)胞、適應(yīng)性免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子、細(xì)胞表面分子等組成。這些免疫組分構(gòu)成了復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中起著舉足輕重的作用。本章節(jié)將對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境的組成特點(diǎn)及腫瘤免疫微環(huán)境的重塑進(jìn)行介紹。

免疫細(xì)胞

腫瘤免疫微環(huán)境中包含參與機(jī)體免疫反應(yīng)的所有免疫細(xì)胞，其中，既有發(fā)揮免疫殺傷作用的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)、自然殺傷細(xì)胞(NK)等，又有發(fā)揮免疫抑制作用的骨髓來(lái)源的抑制性細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cell, MDSC)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)、 腫瘤相關(guān)巨嗤細(xì)胞(tumor associated macrophage, TAM)等。

CTL

CTL是腫瘤組織中具有抗腫瘤細(xì)胞免疫功能的主要成員，既可以分泌IFN-γ抑制腫瘤生長(zhǎng)，又可以在識(shí)別腫瘤抗原后，通過(guò)分泌穿孔素、顆粒酶發(fā)揮直接殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。 已有多項(xiàng)研究表明，腫瘤組織中較高的CTL浸潤(rùn)數(shù)量與患者較好預(yù)后相關(guān)。然而，腫瘤免疫微環(huán)境中存在多種可抑制CTL功能的細(xì)胞因子，其中以IL-10與TGF-β的作用最為顯著，IL-10可阻斷T細(xì)胞向細(xì)胞毒效應(yīng)T細(xì)胞轉(zhuǎn)化;TGF- β可抑制CTL和NK細(xì)胞增殖、分化或免疫活性的發(fā)揮。除此之外，腫瘤細(xì)胞通過(guò)上調(diào)細(xì)胞表面PD-L1、PD-L2分子的水平，抑制T細(xì)胞活化信號(hào)。因此，在腫瘤微環(huán)境中眾多免疫因素的共同調(diào)控下，其活性往往受到抑制，不能有效發(fā)揮抗腫瘤作用。

Th細(xì)胞

Th細(xì)胞是一群異質(zhì)性免疫細(xì)胞群，根據(jù)其分泌細(xì)胞因子的類型及功能不同，可具體分為T(mén)h1、Th2、Treg及Th17四群。其中，Th1類細(xì)胞可分泌IL-2和IFN-γ，發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞功能。而Th2類細(xì)胞則通過(guò)分泌IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等細(xì)胞因子抑制抗腫瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答 。Treg是目前腫瘤免疫學(xué)研究的熱點(diǎn)之一，TGF-β、IL-6可促進(jìn)T細(xì)胞向Treg分化。Treg有多種亞型，包括 CD4+Treg、CD8+Treg、NKT Treg、CD4 -CD8- Treg 前研究最多的是CD4+ Treg。轉(zhuǎn)錄因子Foxp3在Treg細(xì)胞的發(fā)育和功能維持中發(fā)揮重要的作用，是目前為止Treg細(xì)胞最具特征性的標(biāo)記。腫瘤組織中的Treg參與構(gòu)成腫瘤免疫抑制性微環(huán)境，對(duì)腫瘤免疫應(yīng)答進(jìn)行負(fù)性調(diào)節(jié)。Treg細(xì)胞表面高表達(dá)免疫抑制性分子CTLA4、LAG3、TRAIL，通過(guò)細(xì)胞間相互作用誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，通過(guò)分泌免疫抑制因子如IL-10、TGF-β，抑制抗腫瘤細(xì)胞免疫反應(yīng);通過(guò)釋放穿孔素、顆粒酶直接殺傷T細(xì)胞、單核細(xì)胞及DC。在卵巢癌、胰腺癌、肺癌和惡黑等多種惡性腫瘤中均發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中FoxP3+Treg聚集，并且高Treg/Teff比值與患者不良預(yù)后相關(guān)。Th17細(xì)胞在分化及功能上與Treg細(xì)胞相互抑制，共伺維持機(jī)體局部微環(huán)境平衡。

肺瘤浸潤(rùn)性 NK (tumor-infiltrating natural killer cells，TINKs )

NK細(xì)胞是來(lái)源于骨髓的CD3-CD56+淋巴細(xì)胞群，是抗腫瘤固有免疫的主要細(xì)胞類型， 具有識(shí)別溶解腫瘤細(xì)胞、產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子的功能。根據(jù)細(xì)胞表面CD16-表達(dá)與否及CD56分子表達(dá)密度的差異，將NK細(xì)胞分為CD56dim CD16+和CD56bright CD16_兩個(gè)亞 群。其中，CD56bright CD16-高表達(dá)IL-2受體，可產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，主要起免疫調(diào)節(jié)作用; CD56dim CD16+表達(dá)中度親和力的IL-2受體，主要發(fā)揮細(xì)胞毒作用，具有更強(qiáng)的殺傷活性。 腫瘤組織中的NK細(xì)胞大多數(shù)為CD56brightCD16_NK細(xì)胞亞群，該亞群通過(guò)分泌IL-2、IL-10、 IL-12和GM-CSF等多種細(xì)胞因子參與抗腫瘤免疫調(diào)控。

髓系來(lái)源巨噬細(xì)胞

髓系來(lái)源巨樓細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cell, MDSC)是一群異質(zhì)性的細(xì)胞群體，包括髓系細(xì)胞前體、未成熟粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞。在荷瘤小鼠模型及患者的腫瘤組織內(nèi)均發(fā)現(xiàn)MDSC的存在。人MDSC的表型為L(zhǎng)in-HLA_DR_CD33+CD11b+或CD11b+CD14-D33+。MDSC既能通過(guò)抑制NK、巨噬細(xì)胞的抗腫瘤作用而抑制固有免疫反應(yīng)，又能通過(guò)阻斷CD4+/CD8+T細(xì)胞的活化、誘導(dǎo)產(chǎn)生Treg等機(jī)制抑制適應(yīng)性免疫反應(yīng)。

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞

血液中的單核細(xì)胞在腫瘤細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞及免疫治療細(xì)胞分泌的趨化因子的作用下，被募集到腫瘤細(xì)胞周?chē)只蔀槟[瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophage, TAM)。 TAM是腫瘤免疫微環(huán)境中數(shù)量最多的一類免疫細(xì)胞，存在于腫瘤發(fā)展的各個(gè)階段。1992年，Mantovani等提出了著名的“巨噬細(xì)胞平衡假說(shuō)”，認(rèn)為T(mén)AM具有殺傷腫瘤和促瘤生長(zhǎng)的雙重作用，根據(jù)其不同的功能將腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞分為M1和M2型。M1型TAM發(fā)揮抗腫瘤作用，M2型促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移。TAM的極化與腫瘤微環(huán)境密切相關(guān)，在腫瘤微環(huán)境的長(zhǎng)期作用下，TAM主要表現(xiàn)為M2型，M2型TAM增多是造成患者預(yù)后不良的重要因素。M2型TAM參與了腫瘤的發(fā)生、生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移的全部過(guò)程，并且與腫瘤新生血管生成和淋巴管生成密切相關(guān)。在腫瘤形成的初期，M2型TAM可以促進(jìn)腫瘤新生血管形成，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲、運(yùn)動(dòng)能力，在腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中，M2型TAM促進(jìn)腫瘤 “轉(zhuǎn)移前微環(huán)境”的形成，在轉(zhuǎn)移部位促進(jìn)腫瘤細(xì)胞外滲、生存和持續(xù)增長(zhǎng)。除此之外， TAM還可以通過(guò)釋放IL-10、TGF-β等細(xì)胞因子發(fā)揮兔疫抑制劫能，“保護(hù)"腫瘤細(xì)胞避免受到NK細(xì)胞和T細(xì)胞的識(shí)別殺傷。