T細胞,尤其是CD8+T細胞免疫應答在機體抗腫瘤免疫中發揮至關重要的作用,APC有效的腫瘤抗原提呈是誘導T細胞抗腫瘤免疫應答的必要條件之一。DC作為功能最強的APC受到廣泛關注。DC的腫瘤疫苗相關研究發展迅速、逐步深入,并在臨床應用中初步顯示出其良好的安全性及客觀療效。
DC腫瘤疫苗根據其制備方式及效應機制的不同,大致分為三類:①非靶向性DC 疫苗;②體內靶向DC的疫苗;③體外負載腫瘤坑原的DC疫苗。
非靶向性DC疫苗
非靶向性DC疫苗主要由包含腫瘤抗原表位的肽段、蛋白或編碼腫瘤抗原的核酸構成。這些不同形式的腫瘤抗原會在體內被DC細胞攝取,經加工提呈給T細胞,從而誘發針對相應腫瘤抗原的T細胞免疫應答。包含910個氨基酸短肽的DC疫苗能誘導針對相應腫瘤抗原的MHC I類分子限制性CD8+T細胞應答,但其臨床療效有限,推測與缺乏CD4+T 細胞的輔助有關。相對而言,包含2550個氨基酸的長肽或蛋白可能具有潛在的優勢,因其能誘導針對多個抗原表位的免疫反成,同時激活CD4+T細胞和CD8+T細胞,拓展免疫應答的范圍。
由于多肽/蛋白疫苗本身免疫原性較弱,故免疫方案中往往需添加“佐劑”以誘導強有力的抗腫瘤免疫應答。常用的佐劑包括:有效趨化和激活DC的GM-CSF、多種TLR的激動劑及其聯合應用,如Poly I:C、CpG等。此外,來自美國密歇根大學的研究人員,使用一種全新的納米圓盤體材料作為佐劑,因該種圓盤體材料帶有腫瘤新抗原,可讓免疫細胞對腫瘤細胞進行針對性的攻擊,該研究已在動物實驗中獲得成功。
非靶向性DC疫苗也可以是基于整個腫瘤細胞的,這種免疫策略不僅能夠同時靶向多個抗原,還省去了篩選腫瘤抗原的步驟。這種免疫策略,如GVAX,所使用的腫瘤細胞是經過基因修飾的,使其表達能趨化和激活DC的GM-CSF,從而增強其免疫原性。 除此之外,還有基于重組細菌或病毒的疫苗平臺。被修飾的病毒載體可以選擇性地表達某種腫瘤抗原和共刺激分子,從而直接將腫瘤抗原“投遞”給DC;也可以采用相對“間接”的策略,通過瘤內投遞“溶瘤病毒”(oncolyticvirus)感染并殺傷腫瘤細胞,同時病毒載體表 達GM-CSF吸引DC至溶瘤部位,攝取腫瘤溶解釋放的多種抗原。上述兩種免疫策略有效模擬了感染和免疫應答激發的自然過程,有助于誘導強有力的抗腫瘤免疫。
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