Toll樣受體

Toll樣受體(Toll-like receptor, TLR)是IL-1R超家族的成員，是一類通過(guò)識(shí)別微生物保守結(jié)構(gòu)，在機(jī)體抵御外來(lái)微生物入侵中發(fā)揮重要作用的模式識(shí)別受體。目前發(fā)現(xiàn)的 TLR家族成員有11個(gè)(TLR1-TLR11)，在T、B淋巴細(xì)胞、DC、NK細(xì)胞等多種細(xì)胞表面均有表達(dá)。TLR不僅可以識(shí)別各種不同的病原相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMP)，介導(dǎo)天然免疫，DC表面的TLR還可以與相應(yīng)配體結(jié)合，提供獲得性免疫的共刺激信號(hào)。越來(lái)越多的證據(jù)表明，腫瘤的發(fā)生發(fā)展與微生物感染、損傷、炎癥及組織修復(fù)密切相關(guān)，不同TLR信號(hào)在腫瘤免疫中產(chǎn)生截然不同的結(jié)果——激活免疫系統(tǒng)的抑瘤作用或促進(jìn)腫瘤的免疫逃逸。目前已經(jīng)在乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌等多種腫瘤細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)TLR的表達(dá)，激活腫瘤細(xì)胞表面的TLR4可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞釋放免疫抑制性細(xì)胞因子如NO、IL-6、IL-10，幫助腫瘤細(xì)胞逃避NK細(xì)胞、CTL等免疫細(xì)胞的攻擊，發(fā)生免疫逃逸。除此之外，腫瘤細(xì)胞表面的TLR4還可通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)腫瘤侵襲性等途徑促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。腫瘤的發(fā)生發(fā)展常伴有基因突變的產(chǎn)生，這些突變細(xì)胞作為危險(xiǎn)信號(hào)被TLR特異性識(shí)別，激活抗原提呈細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤相關(guān)的抗原特異性T細(xì)胞的分化和成熟，激活免疫系統(tǒng)的抗腫瘤免疫應(yīng)答。除此之外，腫瘤的發(fā)生還伴有內(nèi)源性配體的釋放，這些內(nèi)源性配體通過(guò)與TLR結(jié)合，招募NK細(xì)胞、DC、中性粒細(xì)胞及TAM, 誘發(fā)機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答。

共刺激分子

T細(xì)胞活化不僅需要PMHC提呈的抗原特異性信號(hào)，還受細(xì)胞表面共刺激分子的調(diào)控。根據(jù)共刺激分子對(duì)T細(xì)胞活化信號(hào)的調(diào)節(jié)功能分為具有增強(qiáng)TCR信號(hào)介導(dǎo)的免疫應(yīng)答的正性共刺激分子(CD28/CD80/CD86、4-1BB/4-1BBL、OX40/OX40L),以及具有抑制 TCR 信號(hào)介導(dǎo)的免疫應(yīng)答的負(fù)性共刺激分子(PD-1/PD-L1、CTLA-4/CD80/CD86、 Tim-3/Galectin-9),也稱免疫卡控點(diǎn)。這些共刺激分子在免疫應(yīng)答的不同階段發(fā)揮對(duì)免疫應(yīng)答的啟動(dòng)、激發(fā)、擴(kuò)大和增強(qiáng)的作用，并通過(guò)免疫卡控點(diǎn)精確地調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的程度和持續(xù)的時(shí)間。在腫瘤組織中，負(fù)性調(diào)節(jié)的卡控點(diǎn)占據(jù)優(yōu)勢(shì)地位，抑制T細(xì)胞的活化過(guò)程。腫瘤細(xì)胞借助免疫卡控點(diǎn)逃避兔疫細(xì)胞攻擊，成為腫瘤免疫耐受的主要原因之一，見(jiàn)圖4-2。

CTLA-4:CTLA-4是T細(xì)胞活化早期表達(dá)在細(xì)胞表面的一種受體，與T細(xì)胞表面的 CD28在基因結(jié)構(gòu)和表達(dá)上相似，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制CD28與CD80/CD86結(jié)合產(chǎn)生的共刺激信號(hào)。其胞內(nèi)段包含一個(gè)免疫受休酪氨酸抑制基序(immunoreceptor tyrosine-based inhibitorymotif，ITIM)，當(dāng)與配體結(jié)合后，ITIM募集蛋白酪氨酸磷酸酶，逆轉(zhuǎn)第一信號(hào)刺激導(dǎo)致的分子磷酸化，從而抑制T細(xì)胞活化，要在免疫系統(tǒng)活化早期發(fā)揮作用。

PD-1/PD-L1： PD-1是活化T細(xì)胞、B細(xì)胞及巨噬細(xì)胞表面的重要抑制性分子，其胞 內(nèi)段含有一個(gè)ITIM和一個(gè)免疫受體酪氣酸轉(zhuǎn)換基序(immunoreceptor tyrosine-based switch motif , ITSM)，當(dāng)與配體結(jié)合后，ITSM介導(dǎo)T細(xì)胞內(nèi)蛋白酪氨酸磷酸酶的募集及對(duì)T細(xì)胞活化信號(hào)的抑制。腫瘤細(xì)胞也可通過(guò)高表達(dá)PD-1的配體PD-L1、PD-L2,誘導(dǎo)免疫治療耐受及T細(xì)胞凋亡。