21世紀(jì)以來，進入臨床試驗的、用于腫瘤診療的肽類藥物占整個肽類藥物的18%， 而靶向肽是其中研究較多的一類。靶向肽不僅可以作為激動劑或拮抗劑用于腫瘤的治療， 還能夠協(xié)助放射性核素、細胞毒藥物、顯像劑、造影劑及納米載體(如納米粒子、脂質(zhì)體、膠束)完成靶向傳輸，為腫瘤的診療幵辟新的途徑。(圖5-4)。下面簡要介紹腫瘤靶向肽在抗腫瘤免疫治療中的幾種常見的應(yīng)用。

連接核素

肽受體放射性核素治療(PRRT)是將生長抑素類似物與放射性核素(放射性物質(zhì)) 組合以形成放射性標(biāo)記的生長抑素類似物或放射性肽的分子。生長抑素類似物是市場上唯一批準(zhǔn)的用于癌癥治療的多肽，如包括奧曲肽在內(nèi)的生長抑素強效類似物。大多數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤都過表達生長抑素受體，并且腫瘤組織的生長抑素受體密度遠高于非腫瘤組織。因此，生長抑素受體是放射性標(biāo)記的生長抑素類似物遞送放射性核素的較好的靶標(biāo)。

有報道指出，生長抑素受體亞型2 (sst2)與受體激動劑特異性結(jié)合后，能以快速、有效、可逆的方式內(nèi)化到細胞中。這種分子過程可能是造成放射性標(biāo)記生長抑素類似物結(jié)合靶細胞后，實現(xiàn)放射性核素髙濃度和長時間攝取的原因。在20世紀(jì)80年代末，111In-DTPA- 奧曲肽(Octreoscan)是第一種可用的放射性標(biāo)記的生長抑素類似物，它迅速成為診斷生長抑素受體陽性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的金標(biāo)準(zhǔn)。過去十年中已開發(fā)了許多基于肽的示蹤劑來靶向生長抑素受體。Octreoscan和NeoTect (99tnTc)是市場上唯一由食品和藥物管理局批準(zhǔn)的放射性示蹤劑。除此以外，不同的生長抑素類似物不僅可用于治療目的，當(dāng)標(biāo)記上68Ga和64Cu時，還可用于PET / CT腫瘤成像。

連接藥物

利用靶向肽對腫瘤的主動靶向性，將肽與藥物偶聯(lián)形成肽-藥物偶聯(lián)物，可以實現(xiàn)藥物的靶向投遞，近幾年這種偶聯(lián)策略也不斷涌現(xiàn)。

RGD和NGR肽由于作用靶點明確、特異性高，常被用作靶向載體。有將NGR和阿霉素偶聯(lián)，形成NGR-阿霉素復(fù)合物的報道，并在動物實驗中取得了較為滿意的結(jié)果。 NGR-LDP-PYM是利用NGR-LDP融合蛋白作為支架，將抗腫瘤抗生素平陽霉素 (pmgyangmycin，PYM)偶聯(lián)于其上形成蛋白-藥物偶聯(lián)物。該偶聯(lián)物不僅保留了 PYM的部分細胞毒活性和DNA切割活性，而且可以特異地與CD13/APN高表達的腫瘤細胞結(jié)合， 此外偶聯(lián)作用還可顯著增強PYM抵抗博來霉素水解酶的能力。為了提高喜樹堿類化療藥物的治療效果，一系列RGD肽-喜樹堿偶聯(lián)物被合成出來，這其中有2個偶聯(lián)物因為具有高受體親和力、高腫瘤細胞黏附力、高細胞毒性及良好的穩(wěn)定性，正在進行臨床前的體內(nèi)療效和急性毒性評價。

2009年美國加州大學(xué)的學(xué)者報道了 iRGD,該序列既包含RGD 基序又包含在血管生成、心血管發(fā)育和感應(yīng)血管滲透性方面發(fā)揮著重要作用的靶向神經(jīng)纖毛蛋白(Neuropilin-1, NRP-1)的R (K) XXR (K)基序。iRGD通過三步進入腫瘤細胞， 首先iRGD的RGD基序和腫瘤血管整合素αvβ3、αvβ5結(jié)合;然后在蛋白酶的作用下，暴露 出RGDK基序;最后和神經(jīng)纖毛蛋白結(jié)合，穿透細胞膜進入細胞。iRGD和其他藥物聯(lián)合使用，可以提高多種藥物如小分子化合物(阿霉素)、納米藥物和單克隆抗體的療效指數(shù)， 用IRDye800CW、DOTA標(biāo)記的iRGD可以靶向腫瘤顯像。

連接納米粒子

納米藥物載體因具有高通透性和滯留效應(yīng)(enhanced permability and retention effect， EPReffect)、胞吞效應(yīng)及藥物的緩釋效應(yīng)等優(yōu)點，目前已有多項獲得FDA批準(zhǔn)應(yīng)用： 如阿霉素脂質(zhì)體(Caelyx)、紫杉醇脂質(zhì)體(Taxosomes)、白蛋白結(jié)合紫杉醇納米粒混懸液 (Abraxane)等。將腫瘤靶向肽構(gòu)建在納米粒子上，可以在EPR效應(yīng)被動靶向的基礎(chǔ)上增加主動靶向性，提高納米粒子的抗腫瘤效果。

以腫瘤穿透肽iRGD舉一例：筆者所在的南京臨床腫瘤研究所通過化學(xué)反應(yīng)合成 了具有不同PVP嵌段長度的聚(e-己內(nèi)酯)-b-聚(N-乙烯基吡咯烷酮)(PCL-b-PVP)納米載體，其末端易于翻譯成羥基或醛，可以用于綴合各種功能部分，如熒光染料、生物素肼和腫瘤穿透肽iRGD。因此，通過這些官能化的PCL-b-PVP共聚物來制備修飾腫瘤穿透 肽iRGD的PCL-PVP納米顆粒。研究發(fā)現(xiàn)，PCL-PVP納米顆粒表面上的iRGD促進納米顆粒在腫瘤部位的積累并增強了其在腫瘤組織中的滲透，這兩者均改善了負載紫杉醇的納米顆粒在阻礙腫瘤生長和延長H22荷瘤小鼠的生存期方面的功效。

總結(jié)與展望

肽是蛋質(zhì)蛋內(nèi)質(zhì)相瓦作用的基礎(chǔ)，雖然肽類藥物存在著諸如半袞期相對較短、靶向性不如抗體及休等局限性，然而其優(yōu)勢也是非常明顯的，表現(xiàn)為對特定分子靶點有高度特異性、組成肽鏈的氨壤酸可隨意組合及易于設(shè)計針對不同靶點的靶向肽;靶向肽還可以和其他藥物、核素或者載藥體系組裝，實現(xiàn)藥物的靶向運輸。這些優(yōu)點使得肽在腫瘤診斷和靶向治療方面有著獨特優(yōu)勢。我們相信未來的腫瘤靶向肽將作為高效的生物藥物輸送載體，在腫瘤的預(yù)防、檢測及治療中發(fā)揮重要的作用。