DOR激動劑KNT-127在免疫調節等外圍組織中的功能是什么?

東京科學大學9月30日宣布，對一種選擇性阿片受體激動劑和實驗性小鼠系統的組合分析顯示，阿片類藥物可能調節免疫細胞的炎癥反應并緩解炎癥性腸病。 該研究由筑波大學生物系統工程系的西山千晴教授、長田和樹(博士二年級學生)和大久住步(研究時)領導的研究小組以及筑波大學國際綜合睡眠醫學研究所(WPI-IIIS)的特別任命教授長瀨博司進行。 該研究結果已在線發表在《免疫學前沿》上。

阿片類藥物是調節各種生物過程的物質，包括疼痛、瘙癢、情緒和自主運動，目前主要研究其在中樞神經系統(CNS)中的作用。 阿片受體分為三種類型：δ、κ和μ。其中，δ阿片受體(DOR)激動劑一直是研究的重點，因為它們比作用于其他受體的激動劑的副作用更小。 基因敲除小鼠的實驗表明，中樞神經系統中的DORs具有抑制抑郁行為等作用。 體外實驗也表明，內源性阿片類藥物能以類似于嗎啡的方式調節免疫細胞。

在這項研究中，研究人員調查了KNT-127(一種由Nagase教授開發的DOR激動劑)對小鼠免疫細胞中炎癥調節的影響。 KNT-127不僅比傳統的DOR激動劑的活性高100倍，而且還明顯改善了血腦屏障的通透性。 因此，關于KNT-127對中樞神經系統影響的研究已經積累起來，并發現其他DOR激動劑的副作用，如驚厥和催眠，已經完全被隔離。 然而，對周邊組織和免疫細胞的影響并不詳細。

用KNT-127治療DSS誘導的結腸炎小鼠，改善IBD模型的狀況

研究小組調查了KNT-127對葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導的結腸炎小鼠的影響，這是一種炎癥性腸病(IBD)的動物模型。 結果顯示，經KNT-127治療的小鼠顯示出疾病活動指數(DAI)的改善，這是一種疾病的病理學評估，體重減輕，并減少了因萎縮而導致的結腸長度縮短，這是IBD的一種癥狀。

此外，KNT-127的靜脈注射沒有影響，大腦中阿片受體的mRNA表達也沒有變化，這表明KNT-127對結腸炎的影響不是由于中樞神經系統的影響。 在IBD感染的腸道中，針對細菌的防御機制中的相關mRNAs的表達也沒有增加，表明KNT-127不影響抗菌活性。

KNT-127通過調節腸道和鄰近組織的免疫細胞的定位和分化來改善結腸炎。

另一方面，在疾病的晚期，KNT-127治療發現促炎癥細胞因子IL-6和炎癥標志物CRP的血清水平降低。 此外，在疾病的晚期，產生炎癥細胞因子的巨噬細胞在腸系膜淋巴結中減少，這表明根據標志物表達的變化，KNT-127可能調節巨噬細胞的遷移。

利用體外實驗系統測試KNT-127對巨噬細胞的直接影響，發現KNT-127直接抑制了TNF-α和IL-6的產生，還促進了調節性T細胞的分化。 此外，還發現KNT-127能促進調節性T細胞的分化。 這些發現表明，KNT-127具有調節結腸外圍組織及其鄰近組織中免疫細胞的定位和分化的能力，從而改善結腸炎癥狀。

開發免疫和神經系統疾病的新療法的潛力

這項研究表明，DOR激動劑KNT-127通過調節免疫細胞改善了DSS誘導的結腸炎的病理癥狀。 這為開發阿片類化合物作為免疫調節劑提供了新的可能性。 對阿片類藥物調節免疫細胞功能和發育的分子機制的進一步研究，有望深入了解阿片類藥物對其他免疫疾病的反應機制，從而將其作為免疫調節劑加以應用。

西山教授說："近年來，人們非常關注大腦與腸道的相關性，這是一種大腦和腸道密切相關的現象，如壓力會使腸道健康惡化，反之，腸道的炎癥會影響大腦健康。 他說："希望持續的詳細分析將導致對免疫和神經系統之間的串擾進行進一步的基礎研究，并開發出治療免疫和神經系統疾病的新方法。