科學(xué)家們尋找能增強(qiáng)RSL3誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性的化合物

理化學(xué)研究所于2月9日宣布，它已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種新的化合物，能夠增強(qiáng)可控的細(xì)胞死亡，或稱ferotosis。 這項(xiàng)研究是由理化所可持續(xù)資源科學(xué)中心化學(xué)生物學(xué)研究小組的研究員吉岡弘、室井誠和長田博之，以及理化所-馬克斯-普朗克合作項(xiàng)目生物探針應(yīng)用組的研究員川村達(dá)夫(在研究時(shí))和渡邊信元領(lǐng)導(dǎo)的研究小組進(jìn)行的。 該研究發(fā)表在ACS化學(xué)生物學(xué)上。 該研究結(jié)果已在線發(fā)表在ACS化學(xué)生物學(xué)雜志上。

鐵中毒是一種受調(diào)控的細(xì)胞死亡，與各種疾病有關(guān)，包括癌癥。 特別是，對現(xiàn)有抗癌藥物有抵抗力的癌癥對鐵素體高度敏感，使誘導(dǎo)鐵素體成為一種有希望的新癌癥治療策略。

為了誘發(fā)鐵素體，有必要抑制細(xì)胞內(nèi)抑制鐵素體的蛋白質(zhì)的功能。 GPX4的抑制劑之一RSL3是一種小分子，可誘發(fā)鐵中毒。 然而，已知RSL3在一些癌細(xì)胞中誘導(dǎo)鐵素體的活性較低。 因此，該國際研究小組著手確定能夠增強(qiáng)RSL3的細(xì)胞毒性的化合物。

NPD4928和RSL3的聯(lián)合治療增強(qiáng)了前列腺和肺癌細(xì)胞的鐵蛋白酶活性

該研究小組首先利用理化學(xué)研究所NPDepo化合物庫，篩選出能特別增強(qiáng)GPX4抑制劑RSL3的細(xì)胞毒性的化合物。 他們比較了用這些化合物單獨(dú)處理和與RSL3聯(lián)合處理的癌細(xì)胞的毒性，并關(guān)注那些只有在聯(lián)合處理時(shí)才明顯增強(qiáng)細(xì)胞毒性的化合物。 結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)NPD4928是最有效力的化合物。

接下來，他們分析了NPD4928的目標(biāo)蛋白，以確定它是如何增強(qiáng)鐵中毒的。 他們發(fā)現(xiàn)，NPD4928與GPX4一起抑制了FSP1的活性，F(xiàn)SP1是一種抑制鐵中毒的蛋白質(zhì)。 熱移試驗(yàn)和復(fù)合珠顯示，NPD4928與FSP1結(jié)合并抑制純化的FSP1的酶活性。

研究還表明，用NPD4928和RSL3聯(lián)合處理各種癌細(xì)胞，包括前列腺癌和肺癌細(xì)胞，可增強(qiáng)其鐵素體。

當(dāng)單獨(dú)使用GPX4抑制劑的效果有限時(shí)，與FSP1抑制劑的聯(lián)合治療可能是有用的。

一項(xiàng)新的研究顯示，當(dāng)單獨(dú)使用GPX4抑制劑的療效有限時(shí)，NPD4928等FSP1抑制劑在聯(lián)合治療中可能是有用的。

研究人員說，NPD4928可以作為合成更多藥物類化合物的先導(dǎo)化合物，并作為了解鐵中毒的分子機(jī)制的工具。