目前尚未發(fā)現(xiàn)Mint3抑制劑，其對癌癥和其他疾病的療效尚不清楚。

關西醫(yī)科大學于10月7日宣布，它已經(jīng)確定了一種抑制Mint3的化合物，Mint3是一種參與癌癥和炎癥性疾病惡性轉化的分子，并表明Mint3抑制劑在小鼠模型中抑制腫瘤生長、轉移和內(nèi)毒素休克。 這項研究是由該大學生物醫(yī)學研究和創(chuàng)新研究所的癌癥生物學總統(tǒng)教授坂本武晴博士領導的研究小組進行的。 該研究已發(fā)表在《通信生物學》網(wǎng)絡版上。

低氧誘導因子-1(HIF-1)是參與細胞對氧含量反應的一個關鍵轉錄因子。 HIF-1在低氧環(huán)境中積累，并促進適應低氧環(huán)境所需的基因的表達。 雖然HIF-1在正常器官功能中發(fā)揮著重要作用，如維持造血和干細胞功能，但它也被證明會加劇癌癥和炎癥性疾病。 一些研究表明，實驗性抑制HIF-1可以抑制癌癥和炎癥性疾病，但由于HIF-1也參與正常的器官功能，所以很難開發(fā)針對HIF-1本身的藥物。

Takeharu Sakamoto和他的同事已經(jīng)確定Mint3是一種只在某些細胞(如癌細胞和巨噬細胞)中激活HIF-1的分子，并表明與HIF-1一樣，Mint3參與了癌癥和炎癥性疾病。 參與癌癥入侵和轉移的膜錨蛋白酶MT1-MMP的表達導致Mint3與FIH-1結合，F(xiàn)IH-1是一種抑制HIF-1活性的分子。 Mint3對HIF-1的激活僅限于表達高水平MT1-MMP的癌細胞和巨噬細胞的一個亞群。 由于缺乏Mint3的小鼠沒有明顯的異常，人們希望通過抑制Mint3來開發(fā)只在某些細胞(如癌細胞和巨噬細胞)中抑制HIF-1功能的藥物，從而以較少的副作用抑制癌癥和炎癥性疾病。 然而，目前還沒有發(fā)現(xiàn)抑制Mint3功能的化合物，而且還不清楚Mint3抑制劑是否真的能有效對抗癌癥和炎癥性疾病。

首個Mint3抑制劑化合物 "Naph "被確認，可抑制Mint3在癌細胞和巨噬細胞中的功能

該研究小組使用化學陣列搜索與Mint3結合的化合物，并從23,275個化合物列表中確定了一個與Mint3結合的化合物。 從這個化合物和具有類似化學結構的相關化合物中，研究人員將名單縮小到具有抑制Mint3激活HIF-1的高活性的化合物，并確定萘芴素(Naph)為第一個Mint3抑制劑。 在癌細胞中，Naph特異性地抑制了Mint3誘導的HIF-1的激活，據(jù)報道，Mint3通過激活HIF-1促進巨噬細胞中糖酵解系統(tǒng)的能量生產(chǎn)。 萘特異性地抑制了巨噬細胞產(chǎn)生乳酸(糖酵解的最終代謝產(chǎn)物)和ATP水平。 這些結果表明，Naph抑制了Mint3在癌細胞和巨噬細胞中的功能。

Mint3能特異性地抑制小鼠的癌癥生長和轉移

然后給小鼠注射萘，以測試其安全性，并沒有引起體重減輕、血液化學異常或肝臟和腎臟等器官的形態(tài)異常。 接下來，我們在一個癌癥治療模型中測試了Naph的效果。 當對患有小鼠乳腺癌E0771細胞皮下腫瘤的小鼠施用Naph時，腫瘤的生長被顯著抑制。 此外，當Naph與抗癌藥物聯(lián)合使用時，它能抑制人類乳腺癌MDA-MB-231細胞和人類胰腺癌AsPC-1細胞在小鼠體內(nèi)的皮下腫瘤生長，其劑量和頻率是單一藥物所不能達到的。

這些結果表明，Naph抑制腫瘤生長，而Mint3通過激活炎癥單核細胞(一種巨噬細胞)，已知可促進癌癥的轉移。 因此，在小鼠黑色素瘤B16F10細胞的肺轉移實驗中，給小鼠注射Naph后，野生型小鼠B16F10細胞的肺轉移被抑制。 在野生型小鼠中，Naph抑制了B16F10細胞的肺部轉移，而在Mint3缺陷的小鼠中，Naph并沒有抑制B16F10細胞的肺部轉移。 這些結果表明，Naph是一種Mint3特異性的癌癥轉移抑制劑。

萘啶還能防止小鼠模型中的內(nèi)毒素休克

據(jù)報道，由于巨噬細胞對脂多糖(LPS)的過度激活減少，Mint3缺失的小鼠對內(nèi)毒素休克有抵抗力。 在這項研究中，我們檢查了Naph在內(nèi)毒素休克模型中的作用，發(fā)現(xiàn)用Naph治療的野生型小鼠在LPS給藥后的存活率提高，其程度與Mint3缺陷的小鼠相同。 我們測量了血液中炎癥細胞因子的水平，發(fā)現(xiàn)Naph處理可以防止LPS誘導的TNF-α、IL-6和IL-12p70的血液水平的增加。 這些結果表明，Naph對預防內(nèi)毒素休克是有效的。

開發(fā)用于人類的Mint3抑制劑的希望

這項研究表明，Mint3抑制劑可以抑制癌癥生長、轉移和內(nèi)毒素休克。 本研究中發(fā)現(xiàn)的化合物由于其可溶性而不能用于人類，但進一步開發(fā)用于人類的Mint3抑制劑有望導致開發(fā)針對Mint3的新的癌癥和炎癥性疾病藥物。

研究人員說："本研究中發(fā)現(xiàn)的Mint3抑制劑的使用將加速研究，以確定Mint3抑制劑是否對治療癌癥和內(nèi)毒素休克以外的任何疾病有效。