不久前，世界學術期刊《自然》發(fā)表了中國科學院生物化學與細胞生物學研究所分子生物學國家重點實驗室研究組的研究成果(“中國科學院生物化學與細胞研究所” “)。該研究首次揭示了人體免疫系統(tǒng)中“制動”分子PD-1的降解機制及其在腫瘤免疫應答中的作用。

作為人體免疫系統(tǒng)的一部分，T細胞是身體健康的重要“守護者”，可以識別和消除體內突變細胞以預防腫瘤。然而，一些腫瘤細胞將通過激活PD-1分子“制動”免疫系統(tǒng)，從而避免T細胞殺傷。臨床上，阻斷PD-1途徑的抗體藥物可以恢復患者自身的抗腫瘤免疫功能，從而治療腫瘤。目前，這些藥物取得了巨大成功，可治療肺癌，肝癌，腎癌等10多種腫瘤。 PD-1的發(fā)現(xiàn)者也獲得了2018年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。然而，為什么PD-1在腫瘤微環(huán)境中如此“活躍”?這個重要的科學問題仍未得到很好的解釋。

許益奇的團隊長期致力于T細胞的功能調節(jié)。它已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了T細胞中關鍵受體的激活機制和T細胞上膽固醇代謝的調節(jié)。本研究從新的角度研究PD-1的調控機制，發(fā)現(xiàn)PD-1在正常T細胞中具有快速降解過程，并鑒定出關鍵蛋白FBXO38。 FBXO38可以添加一個標記，介導PD-1的降解，PD-1將被發(fā)送到細胞恢復區(qū)——蛋白酶體進行降解，以確保PD-1維持正常水平而不影響T細胞功能。 。然而，在被腫瘤“包圍”的T細胞中，F(xiàn)BXO38“活躍”至低水平，這可能導致PD-1不正常降解。因此，T細胞被PD-1“捕獲”，應該降解，并且抑制抗腫瘤免疫應答。

通過進一步的研究，徐益奇的研究小組發(fā)現(xiàn)白細胞介素2可以恢復FBXO38的“活性”程度，使PD-1恢復到“正常指數(shù)”，從而提高T細胞的抗腫瘤功能。白細胞介素2是治療黑色素瘤和腎癌的臨床藥物，其對PD-1的調節(jié)應該是其臨床效果的機制之一。應該指出的是，由于副作用大，白細胞介素2尚未在臨床實踐中廣泛使用。在這方面，將來可以優(yōu)化其劑型和劑量，并探索其與其他藥物聯(lián)合治療的前景。

該研究揭示了PD-1的新調節(jié)機制，PD-1是一種重要的藥物靶點，可幫助研究人員更好地了解腫瘤免疫反應，并設計腫瘤免疫治療的新方法。