PD-1免疫抑制劑的橫空出世讓大眾的目光再度聚焦到免疫治療這個(gè)對(duì)付癌癥的第四種手段上來(lái)，利用自身免疫系統(tǒng)的能力來(lái)攻擊癌癥細(xì)胞，被認(rèn)為是可能治愈癌癥的終極武器。免疫療法中除了解除免疫剎車的抑制，增強(qiáng)免疫細(xì)胞的療法也再次掀起了熱議，而其中發(fā)揮作用的關(guān)鍵便是T細(xì)胞，去年一年關(guān)于它的研究也是從未間斷。

日前，UCLA加州大學(xué)洛杉磯分校的研究人員再次聚焦T細(xì)胞，并且利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)無(wú)限再生T細(xì)胞，從而達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的，以“Organoid-Induced Differentiation of Conventional T Cells from Human Pluripotent Stem Cells”為題發(fā)表在CELL的子刊雜志上。

目前免疫治療主要有三個(gè)研究方向：免疫檢查點(diǎn)抑制劑、細(xì)胞治療和腫瘤疫苗。

細(xì)胞治療是通過(guò)基因修飾技術(shù)，將帶有特異性抗原識(shí)別結(jié)構(gòu)域及T細(xì)胞激活信號(hào)的遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)入T細(xì)胞，使T細(xì)胞直接與腫瘤細(xì)胞表面的特異性抗原相結(jié)合而被激活，通過(guò)釋放穿孔素、顆粒酶素B等直接殺傷腫瘤細(xì)胞，同時(shí)還通過(guò)釋放細(xì)胞因子募集人體內(nèi)源性免疫細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療腫瘤的目的，而且還可形成免疫記憶T細(xì)胞，從而獲得特異性的抗腫瘤長(zhǎng)效機(jī)制。

美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)研發(fā)CAR-T治療法團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人卡爾教授將改造后的T細(xì)胞稱為“連環(huán)殺手”——僅僅一個(gè)改造后的T細(xì)胞就可以殺死10萬(wàn)個(gè)癌細(xì)胞，但這也是引發(fā)致命問(wèn)題的源頭。為需要對(duì)患者自身T細(xì)胞進(jìn)行重新“編輯”及“回輸”，在這一過(guò)程中，免疫系統(tǒng)常被過(guò)度激活而攻擊機(jī)體，可能引發(fā)十分兇險(xiǎn)的細(xì)胞因子風(fēng)暴，臨床表現(xiàn)包括病人高燒不退，呼吸困難，抽搐等等，有的會(huì)出現(xiàn)生命危險(xiǎn)。而且回輸?shù)拿庖呒?xì)胞的壽命是有限的，因此增殖困難和殺傷力衰減是目前的困境之一。

加州大學(xué)洛杉磯分校的這項(xiàng)研究正是為了解決這個(gè)問(wèn)題。造血干細(xì)胞是生產(chǎn)新T細(xì)胞的“工廠”。通過(guò)向這些干細(xì)胞注入識(shí)別癌癥的受體，科研人員希望患者的身體能夠從內(nèi)到外的自愈。從理論上講，這種結(jié)果有望實(shí)現(xiàn)抗癌T細(xì)胞的終身供應(yīng)，并且有望塑造更具有抗癌能力的免疫系統(tǒng)。

而且，腫瘤的微環(huán)境不利于T細(xì)胞正常發(fā)揮功能，因?yàn)檫@個(gè)微環(huán)境里缺氧、酸化、缺乏營(yíng)養(yǎng)成份(例如葡萄糖、谷氨酰胺和L-精氨酸)，并且充斥著壞死細(xì)胞和一系列免疫抑制分子(例如PD-L1, IL-10, TGFβ和吲哚胺-2-3雙加氧酶)。因此，需要追加步驟來(lái)幫助T細(xì)胞克服微環(huán)境中的障礙。

這項(xiàng)技術(shù)使用的是人工胸腺器官，它通過(guò)模仿胸腺的環(huán)境來(lái)工作，胸腺是T細(xì)胞從血液干細(xì)胞中發(fā)育的器官。克魯克斯和她的團(tuán)隊(duì)之前證明了人工胸腺器官的3-D結(jié)構(gòu)使成熟的T細(xì)胞能夠從成體造血干細(xì)胞中發(fā)育，并推測(cè)它們也能支持多能干細(xì)胞的成熟T細(xì)胞生產(chǎn)。

研究表明，人工胸腺器官可以有效地從目前研究中使用的兩種多能干細(xì)胞中分化成成熟的T細(xì)胞：來(lái)自捐贈(zèng)胚胎的胚胎干細(xì)胞，以及誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，后者是通過(guò)將成人皮膚或血細(xì)胞重新編程回到胚胎狀態(tài)而產(chǎn)生的。

研究人員還表明，他們可以通過(guò)基因改造多能干細(xì)胞表達(dá)腫瘤靶向T細(xì)胞受體，并利用人工胸腺器官產(chǎn)生能夠靶向和殺死小鼠腫瘤細(xì)胞的T細(xì)胞。這表明或許該技術(shù)能與基因編輯工具結(jié)合起來(lái)，創(chuàng)造出更適合患者使用的T細(xì)胞療法。

利用這項(xiàng)技術(shù)可以為癌癥免疫治療帶來(lái)全新的途徑，并可能促進(jìn)對(duì)艾滋病毒等病毒感染和自身免疫性疾病的進(jìn)一步研究。目前我們要做的是造出具有抗癌受體、但沒(méi)有導(dǎo)致細(xì)胞排斥的分子的T細(xì)胞，這將是朝著普及性T細(xì)胞療法的發(fā)展邁出的重要一步。